Вытворнае куркумін J-147 Лечыць AD, анты-старэнне, дэпрэсіўныя засмучэнні (MDD)

Агляды J-147

Куркумін з'яўляецца поліфенолам і актыўным кампанентам куркумы і імбіра. Куркумін мае мноства правераных пераваг пры лячэнні шматлікіх захворванняў, але з-за яго дрэннай здольнасці пранікаць праз гематоэнцефаліческій бар'ер (BB) існуюць відавочныя абмежаванні.

У асноўным, J147 (CAS:1146963-51-0) - вытворнае куркумін і цыклагексіл-бісфенол А (СВА), якое з'яўляецца магутным нейрогенным і нейропротекторным прэпаратам. Ён быў распрацаваны для лячэння нейрадэгенератыўных станаў, звязаных са старэннем. J147 можа пераходзіць BBB у мозг (моцны) і індукаваць выпрацоўку ствалавых клетак нейронаў.

У адрозненне ад сучасных прэпаратаў, зацверджаных супраць хваробы Альцгеймера, J147 не з'яўляецца ні інгібітарам ацэтылхалінестэразы, ні інгібітарам фосфадыестэразы, але пры гэтым кароткачасовае лячэнне ўзмацняе пазнаванне.

У гэтым пасце мы разгледзім, як вытворнае куркумін J147 лечыць хваробу Альцгеймера (БА), сур'ёзнае дэпрэсіўнае засмучэнне і супрацьстарэнне.

Вось змест:

1. Даведайцеся больш пра працу J-147 (механізм)
2. Хуткі прагляд Перавагі J-147
3. J-147 Лячэнне хваробы Альцгеймера (AD)
4. J-147 Праблема старэння
5. J-147 Лячэнне асноўнага дэпрэсіўнага расстройства
6. Дадатковыя даследаванні пра J-147
7. Дзе купіць парашок J-147

Даведайцеся больш пра працу J-147 (механізм)

Да 2018 года ўздзеянне J-147 на клетку заставалася загадкавым, пакуль нейробиологи Інстытута Солка не расшыфравалі галаваломку. Прэпарат дзейнічае, звязваючыся з АТФ-сінтазай. Гэты мітахандрыяльны бялок модулюе выпрацоўку клеткавай энергіі, такім чынам, кантралюючы працэс старэння. Наяўнасць дабаўкі J-147 у сістэме чалавека прадухіляе ўзроставую таксічнасць, якая ўзнікае ў выніку дысфункцыянальных мітахондрый і перавытворчасці АТФ.

Механізм дзеяння J-147 таксама павялічыць узровень розных нейрамедыятараў, уключаючы NGF і BDNF. Акрамя таго, ён дзейнічае на ўзровень бэта-амілоідаў, які заўсёды высокі сярод пацыентаў з хваробай Альцгеймера і дэменцыяй. Эфекты J-147 ўключаюць запаволенне прагрэсавання хваробы Альцгеймера, прадухіленне дэфіцыту памяці і павелічэнне выпрацоўкі клетак нейронаў.

Хуткі прагляд Перавагі J-147

❶ Паляпшае мітахандрыяльную функцыю і даўгалецце

❷ Прадухіляе хваробу Альцгеймера

❸ Паляпшае памяць

❹ Расце мозг

❺ Абараняе нейроны

❻ Можа палепшыць дыябет

❼ Змагаецца з болем і неўрапатыяй

❽ Можа палепшыць трывожнасць

J-147 Ласунак Хвароба Альцгеймера (AD)

J-147 і AD: Даведачная інфармацыя 

У цяперашні час асноўная парадыгма адкрыцця лекаў пры нейрадэгенератыўных захворваннях заснавана на лігандах высокай аффинности да адзінкавых мішэняў, характэрных для захворвання. Для хваробы Альцгеймера (AD) асноўная ўвага надаецца амілаіднаму бэта-пептыду (Ass), які з'яўляецца пасярэднікам сямейнай паталогіі хваробы Альцгеймера. Аднак, улічваючы, што ўзрост з'яўляецца найважнейшым фактарам рызыкі развіцця БА, мы вывучылі альтэрнатыўную схему выяўлення лекаў, якая грунтуецца на эфектыўнасці некалькіх мадэляў клетачных культур узроставых паталогій, а не выключна на метабалізме амілаідаў. Выкарыстоўваючы гэты падыход, мы вызначылі надзвычай магутную, актыўную ў роце нейратрофную малекулу, якая палягчае памяць у нармальных грызуноў і прадухіляе страту сінаптычных бялкоў і зніжэнне кагнітыўных здольнасцей на трансгеннай мадэлі мышы з AD.

J 147 і AD: Эксперыментальны аналіз дэрывацыі на мышах

УВОДЗІНЫ: Нягледзячы на ​​шматгадовыя даследаванні, для хваробы Альцгеймера (AD), смяротнага, узроставага нейрадэгенератыўнага засмучэнні, не сканчаецца хвароба. Скрынінг патэнцыяльнай тэрапеўтычнай дапамогі на мадэлях ГР у грызуноў звычайна абапіраўся на тэставанне злучэнняў да паталогіі, тым самым мадэлюючы прафілактыку хваробы, а не мадыфікацыю хваробы. Акрамя таго, гэты падыход да скрынінга не адлюстроўвае клінічных паказчыкаў пацыентаў з БА, якія маглі б растлумачыць недастатковасць перакладу злучэнняў, выяўленых як карысныя на мадэлях жывёл, у злучэнні, якія мадыфікуюць хваробу ў клінічных выпрабаваннях. Відавочна, што неабходны лепшы падыход да даклінічнага скрынінга наркотыкаў на наяўнасць БА.

МЕТАДЫ: Для больш дакладнага адлюстравання клінічных умоў мы выкарыстоўвалі альтэрнатыўную стратэгію скрынінга, якая прадугледжвае лячэнне мышэй AD на стадыі захворвання, калі паталогія ўжо запушчана. Састарэлых (20-месячных) трансгенных мышэй AD (APP / swePS1DeltaE9) кармілі выключна магутнай, актыўнай у роце, якая ўзмацняе памяць і нейратрофнай малекулай пад назвай J147. Кагнітыўныя паводніцкія аналізы, гісталогія, ІФА і вестэрн-блот былі выкарыстаны для праверкі ўплыву J147 на памяць, амілаідны абмен і нейропротекторные шляху. J147 таксама даследавалі на мадэлі пагаршэння памяці, выкліканай скапаламінам, у мышэй C57Bl / 6J і параўноўвалі з донепезілам. Падрабязная інфармацыя пра фармакалогію і бяспеку J147 таксама ўключана.

ВЫНІКІ: Дадзеныя, прадстаўленыя тут, дэманструюць, што J147 здольны ўстараняць кагнітыўныя дэфіцыты пры прыёме на позняй стадыі захворвання. Здольнасць J147 палепшыць памяць ва ўзросце мышэй AD карэлюе з індукцыяй нейратрофічных фактараў NGF (фактар ​​росту нерваў) і BDNF (нейротрофный фактар, атрыманы з мозгу), а таксама некалькіх бялкоў, якія рэагуюць на BDNF, важных для навучання і памяці. Параўнанне паміж J147 і данепезілам у мадэлі скапаламіна паказала, што, хаця абодва злучэнні былі параўнальнымі пры выратаванні кароткачасовай памяці, J147 пераўзыходзіў выратаванне прасторавай памяці, і іх камбінацыя лепш за ўсё працавала для кантэкстнай і рэплікі памяці.

Заключэнне па J-147 для нашай эры

J147 - гэта новае захапляльнае злучэнне, якое з'яўляецца надзвычай магутным, бяспечным пры даследаваннях на жывёлах і актыўным у роце. J147 з'яўляецца патэнцыйным тэрапеўтам AD дзякуючы яго здольнасці аказваць неадкладную дапамогу карысць для пазнання, і гэта таксама можа спыніць і, магчыма, змяніць развіццё хваробы ў сімптаматычных жывёл, як паказана ў гэтых даследаваннях.

J-147 Праблема старэння

J-147 і Антивозрастная: Фон 

Мышы, якія атрымлівалі J147, мелі лепшую памяць і пазнанне, здаровыя крывяносныя пасудзіны мозгу і іншыя палепшаныя фізіялагічныя асаблівасці ...

"Першапачаткова штуршком было выпрабаванне гэтага прэпарата на новай жывёльнай мадэлі, якая больш падобная на 99% выпадкаў хваробы Альцгеймера", - кажа Антоніа Курэ, член лабараторыі клеткавай нейрабіялогіі прафесара Дэвіда Шуберта з Салка. «Мы не прадбачылі, што ўбачым такое супраць старэння эфект, але J147 прымусіў старых мышэй выглядаць як маладыя, зыходзячы з шэрагу фізіялагічных параметраў ". "Хоць большасць лекаў, распрацаваных за апошнія 20 гадоў, накіраваны на адклады амілаіднага налёту ў мозгу (якія з'яўляюцца адметнай рысай захворвання), але ні адзін з іх не даказаў эфектыўнасці ў клініцы", - кажа Шуберт.

Некалькі гадоў таму Шуберт і яго калегі пачалі падыходзіць да лячэння хваробы з новага боку. Замест мэтавага амілоіда лабараторыя вырашыла ўлічыць асноўны фактар ​​рызыкі захворвання - старасць. Выкарыстоўваючы клетачныя экраны супраць таксічнасці мозгу, звязанай са старасцю, яны сінтэзавалі J147.

Раней каманда выявіла, што J147 можа прадухіліць і нават змяніць страту памяці і паталогію Альцгеймера ў мышэй, якія маюць версію спадчыннай формы хваробы Альцгеймера, найбольш часта выкарыстоўванай мадэлі мышы. Аднак гэтая форма захворвання складае толькі каля 1% выпадкаў хваробы Альцгеймера. Для ўсіх астатніх старасць з'яўляецца галоўным фактарам рызыкі, лічыць Шуберт. Каманда хацела вывучыць уплыў кандыдата на наркотыкі на пароду мышэй, якія хутка старэюць, і выпрабаваць версію дэменцыі, якая больш нагадвае ўзроставае захворванне чалавека.

J-147 і барацьба са старэннем: эксперыментальны аналіз атрымання на мышах

У гэтай апошняй працы даследчыкі выкарысталі шырокі набор аналізаў для вымярэння экспрэсіі ўсіх генаў мозгу, а таксама больш за 500 малых малекул, якія ўдзельнічаюць у метабалізме ў мозгу і крыві трох груп хутка старэючых мышэй. Тры групы мышэй, якія хутка старэюць, уключалі адзін набор маладых, адзін набор старых і адзін набор старых, але кармілі J147 па меры старэння.

Старыя мышы, якія атрымлівалі J147, лепш працавалі на памяць і іншыя тэсты на пазнанне, а таксама праяўлялі больш надзейныя рухальныя руху. Мышы, якія атрымлівалі J147, таксама мелі менш мазгавых паталагічных прыкмет хваробы Альцгеймера. Важна адзначыць, што з-за вялікай колькасці дадзеных, сабраных па трох групах мышэй, можна было прадэманстраваць, што многія аспекты экспрэсіі генаў і метабалізму ў старых мышэй, якіх кармілі J147, былі вельмі падобныя на аспекты маладых жывёл. Сюды ўваходзілі маркеры для павелічэння энергетычнага абмену, памяншэння запалення мозгу і зніжэння ўзроўню акісленых тоўстых кіслот у мозгу.

Іншым прыкметным эфектам стала тое, што J147 прадухіліў уцечку крыві з мікрасудоў у мозг старых мышэй. "Пашкоджаныя крывяносныя пасудзіны з'яўляюцца агульнай рысай старэння ў цэлым, і пры хваробы Альцгеймера гэта бывае значна горш", - кажа Курэ.

Заключэнне па J-147 па праблеме старэння

Мышы, якіх кармілі J147, павялічвалі энергетычны абмен і памяншалі запаленне мозгу. Даследчыкі выявілі, што эксперыментальны прэпарат, накіраваны на барацьбу з хваробай Альцгеймера, які называецца J147, мае мноства нечаканых амаладжальныя эфекты у жывёл.

Каманда з Інстытута Солка паказала, што кандыдат у наркотыкі добра працаваў на мышынай мадэлі старэння, якая звычайна не выкарыстоўваецца ў даследаваннях Альцгеймера. Калі гэтыя мышы атрымлівалі J147, яны мелі лепшую памяць і пазнанне, здаровыя крывяносныя пасудзіны мозгу і іншыя палепшаныя фізіялагічныя асаблівасці.

J-147 Лячэнне асноўнага дэпрэсіўнага расстройства

J-147 і MDD: Даведачная інфармацыя

Галоўнае дэпрэсіўнае засмучэнне (MDD) - цяжкае псіхічнае засмучэнне, звязанае з дэфіцытам нейрамедыятараў моноаміна, асабліва з парушэннямі 5-HT (5-гидрокситриптамин, серотонін) і яго рэцэптараў. Наша папярэдняе даследаванне выказала здагадку, што вострае лячэнне неабходна раманам вытворнае куркуміна J147 праяўляў антыдэпрэсантныя эфекты, павялічваючы ўзровень нейратрофічнага фактару мозгу (BDNF) у гіпакампа мышэй. Гэта даследаванне пашырыла нашы папярэднія вынікі і даследавала антыдэпрэсанты-падобныя эфекты падвострага лячэння J147 на працягу 3 дзён у самцоў мышэй ICR і яго магчымую адпаведнасць рэцэптарам 5-HT1A і 5-HT1B і перадачы сігналаў cAMP-BDNF.

J-147 і MDD: Эксперыментальны аналіз дэрывацыі на мышах

Метады: J147 у дозах 1, 3 і 9 мг / кг (праз датчык) уводзілі на працягу 3 дзён, і запісвалі час барацьбы з нерухомасцю ў выпрабаваннях прымусовага плавання і падвескі хваста (FST і TST). Аналіз звязвання радыёлігандаў выкарыстоўваўся для вызначэння сродства J147 да рэцэптараў 5-HT1A і 5-HT1B. Акрамя таго, для вызначэння таго, які падтып 5-НТ-рэцэптараў удзельнічае ў антыдэпрэсантаў-падобных эфектах J1, выкарыстоўваўся аганіст 5-HT1A альбо 5-HT147B альбо яго антаганіст. Для вызначэння механізму ўздзеяння таксама былі вымераны сігнальныя малекулы ніжэй па плыні, такія як cAMP, PKA, pCREB і BDNF.

вынікі: Вынікі паказалі, што падвострае лячэнне J147 значна зніжае час нерухомасці як FST, так і TST залежна ад дозы. J147 выяўляў высокую аффинность in vitro да рэцэптара 5-HT1A, прыгатаванага з тканіны кары мышэй, і быў менш магутным да рэцэптару 5-HT1B. Гэтыя эфекты J147 блакаваліся папярэдняй апрацоўкай антаганістам 5-HT1A NAD-299 і ўзмацняліся агоністом 5-HT1A 8-OH-DPAT. Аднак антаганіст 5-HT1B-рэцэптараў NAS-181 прыкметна не змяніў эфекту J147 на паводзіны, падобнае на дэпрэсію. Больш за тое, папярэдняя апрацоўка NAD-299 блакавала выкліканае J147 павелічэнне экспрэсіі цАМФ, PKA, pCREB і BDNF у гіпакампах, у той час як 8-OH-DPAT узмацняла ўплыў J147 на экспрэсію гэтых бялкоў.

Заключэнне па J-147 для асноўнага дэпрэсіўнага засмучэнні (MDD)

Вынікі паказваюць, што J147 выклікае хуткія антыдэпрэсантныя эфекты на працягу 3-дзённага перыяду лячэння, не выклікаючы талерантнасці да лекаў. Гэтыя эфекты могуць быць апасродкаваны 5-HT1A-залежнай сігналізацыяй cAMP / PKA / pCREB / BDNF.

Дадатковыя даследаванні пра J-147

※ T-006: Як зрабіць палепшаную альтэрнатыву J-147

※ J147 - гэта фенілгідразід, атрыманы з натуральнага злучэння куркумін.

※ Перыяд полувыведенія J147 у мозгу складае 2.5 гадзіны, у плазме 1.5 гадзіны, у мікрасомах чалавека 4.5 мін і ў мікрасомах мышэй <4 мін.

※ Хранічнае аральнае лячэнне J147 абараняла сядалішчны нерв ад прагрэсавальнага запаволення дыябету вялікай хуткасці правядзення міелінізаванай абалоніны, а аднаразовыя дозы J147 хутка і на змену звярталі аладынію, выкліканую дакрананнем.

Treatment J147 апрацоўвае BACE, рэгулюючы яго, павялічваючы, такім чынам, APP (няправільнае расшчапленне APP з часам прыводзіць да ўзнікнення Aβ).

Sub Мітахандрыяльная α-F1 субадзінак АТФ-сінтазы (ATP5A) як малекулярная мішэнь J147 з высокім сродствам, бялок, які раней вывучаўся ва ўмовах старэння ... мае залежнае ад дозы інгібіраванне ATP5a.

※ J147 аднавіў узровень ацылкарніцінаў, мяркуючы станоўчы ўплыў на дынаміку мітахандрый.

※ У рэцэптарах NMDA, T-006 інгібіруе празмерны прыток Са2 +.

※ T-006 выконвае ахоўную ролю ў гэтай сістэме, як перашкаджаючы шляху MAPK / ERK, так і аднаўляючы шлях PI3-K / Akt.

※ Іншыя вытворныя, такія як 3j (аналог J147, замешчаны дыцыянавінілам), могуць інгібіраваць алігамерызацыю і фібрыляцыю β-амілаідных пептыдаў і абараняць клеткі нейронаў ад цытатаксічнасці, выкліканай β-амілаідам.

Дзе набыць парашок J-147?

Законнасць гэтага наатропнага рэчыва па-ранейшаму з'яўляецца спрэчкай, але гэта не забароніць вам набываць законныя прадукты. У рэшце рэшт, праводзяцца клінічныя выпрабаванні J-147 па хваробе Альцгеймера. Вы можаце набыць парашок у Інтэрнэт-крамах, бо атрымаеце прывілей параўноўваць кошты J-147 у розных прадаўцоў. Аднак вам варта пераканацца, што вы купляеце ў сапраўдных пастаўшчыкоў незалежныя лабараторныя выпрабаванні.

Калі вы хочаце J-147 на продаж, зарэгіструйцеся ў нашай краме. Мы пастаўляем шматлікія ноотропы пад кантролем якасці. Вы можаце купляць оптам альбо рабіць адзінкавыя пакупкі ў залежнасці ад вашай псіханаўтычнай мэты. Звярніце ўвагу, што цана на J-147 з'яўляецца прыязнай, толькі калі вы купляеце ў вялікай колькасці.

Спасылка

[1] Прыёр М і інш. Нейратрофнае злучэнне J147 змяняе кагнітыўныя парушэнні ў мышэй ва ўзросце ад хваробы Альцгеймера. Alzheimers Res Ther. 2013 мая 14 г.; 5 (3): 25.

[2] Чэнь Q і інш. Новы нейратрофны прэпарат для ўзмацнення кагнітыўных функцый і хваробы Альцгеймера. PLoS Адзін. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Комплексны мультыёмічны падыход да разумення сувязі паміж старэннем і дэменцыяй. Старэнне (Олбані, Нью-Ёрк). 2015 лістапад; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / старэнне.100838. [PubMed: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Calcutt NA, Schubert D: новае вытворнае куркумін для лячэння дыябетычнай нейрапатыі. Нейрафармакалогія. 2018 люты; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017, 6 лістапада [PubMed: 29122628]

[5] Дж. Голдберг, А. Курэ, М. Прыёр, У. Фішэр, Ч. Чырута, Э. Ратліф, Д. Даўгерці, Р. Даргуш, К. Фінлі, П. Б. Эспарца-Мольта, Дж. М. Куэзва, П. Махер, М. Петрашэк, Д. Шуберт

[6] Саламон У (кастрычнік 2008 г.). "Ніткападобны бактэрыяфаг як новы тэрапеўтычны сродак для лячэння хваробы Альцгеймера". Часопіс хваробы Альцгеймера. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Ван М і інш. Першы сінтэз [11C] J147, новага патэнцыйнага ПЭТ-агента для візуалізацыі хваробы Альцгеймера. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 студзеня; 23 (2): 524-7.

[8] Прыёр М і інш. Выбар нейрогенного патэнцыялу ў якасці альтэрнатывы для выяўлення наркотыкаў хваробы Альцгеймера. Дэмент Альцгеймера. 2016 чэрвеня; 12 (6): 678-86.